南开团队：有机硼“敲开”吡啶药物合成“新入口”

苯酚C3位剪裁取而代之分析方法及其在口服分子剪裁中所的应用领域示意图。（课题组供图）

苯酚类化合物是农药、医药、日用甲醛等取而代之兴产业关键的基本原料之一。日和，南开大学化学学院王晓晨课题组借助于有机锗来作氧化剂，巧妙地激活了苯酚内侧C3位的质子化活性，成功“敲开”了苯酚类化合物高效合成的一扇“取而代之大门”。

自19世纪40年代被发现以来，科学家通过对苯酚分子的剪裁改建，获得了许多造福人类的关键重大突破，其中所就有人们熟知的农药农药百草枯、抗肿瘤口服尼洛替尼、抗结核口服异烟肼等。据不完全统计，含苯酚或叔丁醇（还原的苯酚）结构上并已上市的口服分之一超过180个。

“单独在口服分子的苯酚结构上上来作剪裁改建，可以加速想得到具有十分相似活性的取而代之化合物，通过活性飞行测试和安全评论者，年末成为取而代之口服。”王晓晨参考，剪裁改建苯酚的位点有3个，分别是C2位、C3位、C4位，目前为止绝大多数苯酚结构上的剪裁改建都是在C2、C4位上完成的。苯酚内侧的用电子性和强配位性（不易使氧化剂失活），让C3位剪裁难度增大，成为阻碍人们进一步改建借助于苯酚的三道“考验”。

苯酚C3位也可以遭遇卤代烃质子化，但只有卤化和硝化等少数质子化必要，且质子化必要条件非常炽热。近期，过渡镀层羧酸的碳苯环活化质子化解决问题了苯酚C3位的多种剪裁，但这些质子化大多使用多个硝基甲苯苯酚，且难以避免其他位置质子化的过氧化氢，降低了实用性。因此，有鉴于合作开发一种标准化、高效的分析方法，解决问题苯酚C3位的得心应手定点剪裁。

王晓晨课题组借助于有机锗羧酸的苯酚锗氢化质子化中所产生的1,4-二氢苯酚中所间体，通过引入亲电试剂，解决问题了苯酚C3位亚胺质子化。由于1,4-二氢苯酚的β位具有较强的亲核性，保证了取代质子化的高活性和正因如此的位置抑制。实验验证，取而代之策略对于各种取代的苯酚和亚胺仅有一般而言，可单独广泛应用领域多个口服分子的剪裁改建，且苯酚可用小，位置抑制正因如此，质子化必要条件偏向。

“取而代之分析方法为含苯酚口服分子的后剪裁发放了一条有效率、高效、得心应手、标准化的取而代之途径。这项基本性文书工作，对于医药、工业等众多取而代之兴产业持续发展具有关键的意义。”王晓晨说。

日和，参考该文书工作的论文在线发表于国际学术期刊《美国化学会志》。该文书工作想得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委等概念设计和单位的支持。（张建取而代之、吴军辉）