默沙东Nature Reviews Chemistry | 克级到公斤级药物工业化多肽的艺术

益受到人们的关注。在生可作科技轻工业现在，考虑亚胺四氟8与酚类烷的C-N氨酸顺型式作为仿真顺型式来验证光纤二极管的功能性。年终中水煮槽型式顺型式器(CSTR)配备强度25 - W光纤器作为顺型式系统对。在100 ml顺型式器现在运行32 h后，可获取1.5 kg的亚胺四氟8。这种光纤CSTR平台可以常用在大现有的光可作理简便学顺型式范围内做到短时间内顺型式频率。

选用光纤二极管作为强度透射，研究了亚胺四氟与酚类烷的碳氨作用力顺型式

早在2016年现在默沙东也引述了类似的亚胺四氟8和酚类烷的双金属在乙乙烯C-N氨酸。起末将405nM的光纤置于顺型式控制系统对上透过顺型式，后改用塞文件传输顺型式器并将顺型式的透射代替405­nM LED透射，这使得顺型式间隔时间从120分钟延展到15分钟。这或许与上升顺型式堆重用量及其解析几何形状和改坏透射有关。

的设备执行有条件考虑到于这种碳氨作用力的塞文件传输顺型式器延展顺型式间隔时间

塞文件传输顺型式器

这种恒定顺型式的制度简便无论如何解决难题了光锌催简便乙乙烯大现有生产线现在所遭遇的许多难题，对于非均相的顺型式，仍无需进一步的优简便。近来拜耳日本公司其设计了一种侵入型式顺型式大石常用断续型式的光锌催简便乙乙烯，用亚胺硫简便可作12与3-四氟丙腈13，在Ir/Ni乙乙烯下的顺型式生并成14透过次测试，当从9克顺型式可视到80克顺型式时，托盘的尺寸不用直观地上升，因为要理论上地投射光无需短的反射镜总长度。改进型步骤现在装有非辐射侧接点和燃烧室的浸入型式顺型式控制系统对被常用断续顺型式制度简便，同时通过改坏接点槽的重用量使其非常适常用大现有生产线，并可取得较好的提纯。

对亚胺四氟12与3-四氟丙腈在Ir/ ni乙乙烯的顺型式

浸入型式顺型式大石（IW）

里面所述的铱和钌乙乙烯剂很难透过光锌催简便转并成，但作为原材料在乙乙烯剂，一般来说因并费用较高昂，而难以来作大现有小化学键。同时在顺型式现在，这些乙乙烯剂系统对性就其从随之而来单重态（S1）到乙乙烯三重态（T3）的自旋禁阻跃迁系统对间并行，消耗了90%的正静电，加剧制度简便较高效率提高。为解决难题这些难题，百时美施贵宝和耶鲁所学校的Rovis人小组研制出了一种在此之前型的红另有线乙乙烯技艺，运用的是价静电（S0）到随之而来三重态（T1）。Os(II)多乙基立基底化可作现在非常被认为是光乙乙烯剂，但由于它们在近红另有和深红色区域具值得注意的S0→T1随之而来，所以被考虑常用这种转并成。这个在此之前的推测被用在以大现有的三钠突坏顺型式现在，1 -N-乙基 15在8个740-nM透射下与简氟化16和17经22 不间断顺型式，获取并成功取得三钠突坏游离18，提纯62。

在8个740-nM透射下的三钠突坏顺型式

上都而言，光锌催简便乙乙烯通过对顺型式器其设计、透射考虑和顺型式图层参数多方面的改进型，已被验证可常用大现有系统对设计，并在恒定的顺型式制度简便现在效果最佳。现今还是来作直观化学键的小化学键，对于繁复的化学键还是无需进一步优简便来看到非常合理的基底现效果，同时也遭遇副游离造成及进一纯简便的难题。

气相

自从20世纪60年代末小化学键气相普及以来，在气相小化学键通讯设备的发展多方面取得了重大重大突破，进一步促进了这类小化学键方型式的复兴。气相可以透过多种不同范围的锌催简便转并成，铁是一种多功能、无毒和费用很低的锌催简便剂，与迥然不同的锌催简便转并成相对来说，顺型式步骤格另有紫色较高效，在纺丝线现在格另有有意义。随着可拆卸金属在铁极的系统对设计，无需对下游透过合理的净简便以扫除金属在污染可作。密度、负荷、铁流密度和甲酰考虑是决定铁流较高效率、锌催简便较高效率和小化学键气相顺型式基本获取并成功与否的关键性人可作。此另有，铁极解析几何形状和剥离等因素也是顺型式器其设计的重要组并成大多。

2016年，百时美施贵宝和斯克里普斯研究室的Baran课题组，合作开发了一种可来作纺丝线的气相亚胺碳氢锌国法则，面对了宗教性的碳氢锌有条件一般来说无需像铌或四氟这样的有毒羰基，以及很低廉的铂或铑乙乙烯剂的难题。此另有，还对多种助锌剂、气相真空、氯、甲酰和铁解质透过了优简便，再次明确TCNHPI (N -羟基四酰酸酐)为真空，LiClO4为辅助铁解质，t-BuOOH作为助锌剂，乙基投身恒铁流的丙酚现在，放在一个未剥离的槽内。这种国法则可以来作最常的底可作，并且推测几乎所有底可作的剥离提纯与运常用以羰基为了将的锌剂时取得的提纯格另有为。为了验证该在此之前科技的民营企业级，我们在带有氧化物板铁极的敞口烧杯现在透过了几个罗素级顺型式。

a.运常用该国法则α-蒎乙烯19被获取并成功锌并成马鞭草苯甲酸20，提纯46%。

气相亚胺C-H锌国法将α-蒎乙烯转视作马鞭草苯甲酸

b.在不运常用原材料在铁极的可能但会下，该国法则小化学键甾酯23和其氯化24的提纯分作48%和62%。为了验证该气相国法则小化学键简氟化23和24的紫色环状保性，与文献引述的其他国法则选用技艺紫色全队(PGS)透过对比，结果表明CrO3抑制锌PGS = 32.1%，RuCl3乙乙烯锌PGS = 37.1%，气相锌PGS=55.8%。

甾酯及其氯化的产品的小化学键 2019年，默克日本公司引述了一种大现有的气相催简便方案，可将DL -CR胺基酸转视作硫内酰26，这是制备柏木酚和ersteine等类固酯所无需的理想衍生可作。该气相步骤现在运常用涂有锌/钡合金的碳铁极，获取并成功完并成简氟化26在百公斤级的小化学键，提纯为45.2%。与即使如此的铁极结构相对来说，锌/钡内衬阴极的机械设计强度或多或少进一步提较高，运常用寿命也或多或少延展，提高了生产线并费用。

DL -CR胺基酸转视作硫内酰26

2021年，Enamine日本公司和乌克兰第三世界内科学院及哈尔科夫所学校合作，合作开发了一种符合标准紫色可作理简便学拒绝的Boc庇护所环状胺的气相Shono锌国法则。这种锌使现在难以取得的多克用量的环状亚胺的制备视作或许。在马啉27的锌现在，以氧化物棒为铁极，四钠硝酸四夫基铵为辅助铁解质，在无隔膜铁解槽现在生产线衍生可作28，随后，酰酚扫除，剥离出435 g环状乙烯亚胺29，提纯为85%。所取得的乙烯亚胺可以通过环状顺型式和亲铁替换顺型式进一步功能简便，羰基和甲酰的备用和可逆状运用使该技艺比现在引述的国法则格另有环状保。

Boc庇护所环状胺的紫色可作理简便学气相Shono锌

恒定可作理简便学课题的最在此之前重大突破简简便了气相铁池工程，使气相在大现有生产线现在的效用取得突显出。非那酚的小化学键优就是个较好的例子。非那酚，一种抗击肾上腺皮质激素，是治疗慢性心力衰竭的候选类固酯，后期的小化学键分段现在，造成大用量的不无需的对映基底30，允许了其大现有生产线。拜耳合作开发了一个气相步骤来另有酰类不无需的对映基底。简氟化30在锌后，生并成9：1的对映异构基底混常为可作31a 和 31b，随后在恒定池现在，120℃下透过非考虑性气相催简便透注意到异常酰类简便，剥离出另有酰类混常为可作，经过仍要的对映基底剥离取得非尼酚。

气相对映基底富集步骤，将不无需的非苯甲酸的反相异构基底另有酰类并成所需的对映基底

麻省理工学院现有的恒定顺型式器的商业简便，促进了大现有年终气相的系统对设计。2019年，制药公司与太平洋西北第三世界内麻省理工学院中心等乙乙烯研究室合作合作开发了一种常用商业系统对设计系统对性的硝基乙乙烯、腈和不饱和缩合甲酯的铁乙乙烯恒定顺型式步骤，基于可扩展锌催简便液流铁池制度简便结构，其设计了一种铁解顺型式器。为验证该顺型式器可常用大现有的生产线，将1-酰-2N--3硝基酰32考虑性氢简便催简便，顺型式四不间断断续300分钟，简氟化33的提纯70%，每不间断取得2.4g游离。与宗教性的较高压气体有条件下的氢简便催简便相对来说，非常必需紫色。

硝基铁乙乙烯甲酯催简便

2005年，一些公司日本公司引述了一种制备抗击癫痫候选类固酯Sumanirole的国法则，有一步来作了大现有的Birch催简便。合作开发了一套温和的气相国法则透过考虑性的Birch催简便国法则，规避了宗教性顺型式现在大用量运常用氨气造成气体的可能但会。气相催简便的轻工业简便系统对设计，受限于于分离简便的铁解槽，通过对锗离子铁池其设计的最常研究，看到了理想的无分离铁解槽。最佳催简便有条件为镁作为牺牲负极材料，四氟简便锗作为锗源，以二N-脲为原子源，三（酚类烷）磷酰胺为过充庇护所剂，在麻省理工学院级别，铁催简便顺型式的底可作范围很广，包括直观乙乙烯、芳醚、硅醚、芳香族乙乙烯和繁复的天然游离。该国法则在脱酰、催简便性乙酰、环状氧环状打开和McMurry氨酸都取得系统对设计。一些公司日本公司运常用该国法则，获取并成功小化学键了类固酯Sumanirole的关键性衍生可作前基底35。这种大型恒定顺型式控制系统对在此之前科技直观，总通讯设备并费用为250美元，其是生可作科技轻工业控制系统对的紫色替代方案。

模块简便恒定顺型式控制系统对（modular flow set­up）

模块简便恒定顺型式控制系统对现在的气相的Birch催简便顺型式小化学键关键性衍生可作前基底

总之，气相转并成是一种较高效顺型式，有助紫色小化学键分段的合作开发。这类顺型式在工轻工业生产线上系统对设计受限于，主要是由于可作理简便学家和工程师对气相机制不熟悉。然而，近年来，商业简便的麻省理工学院气相顺型式器的发展之前开始解决难题这一难题，格另有为多的顺型式控制系统对被其设计，合理的铁乙乙烯材料及顺型式有条件也格另有为多的被引述，并逐步应来作大现有生产线。此另有，随着单铁子顺型式和羰基可作理简便学的重在此之前注意到(如光锌催简便乙乙烯)，利于理论上地扩大格另有多类型的可作理简便学转并成。

碳氢诱导

碳肽键激活已格另有为多地来作推测现有（discovery scale）。但这种国法则的轻工业系统对设计依然具很多面对，如原材料在乙乙烯剂使得大现有并费用非常较高，并扩展微用量金属在常为质，无需额另有的下游净简便步骤来去除，顺型式有条件一般来说比较苛刻，如受热强氯。然而，当这些面对被面对后，运常用碳氢诱导来作轻工业生产线可以优简便生产线技艺，提高生产线并费用。 现今，已有几家生可作科技日本公司获取并成功运常用C-H诱导顺型式来纺丝线的药品的案例被引述。 2010年，安进日本公司合作开发了一种理论上的异乙乙烯(如酰并吲哚、酰并恶唑和N -N-酰并苯甲酸)必要亚胺简便乙乙烯的国法则小化学键AMG 369衍生可作38，改坏了制备这类功能简便常为乙乙烯一般来说无需多步小化学键的境地，节约了银行贷款。

必要亚胺简便国法则常用小化学键公斤级酰并吲哚衍生可作

翌年，默沙东在研究常用治疗较高胆固酯瓜氨酸类固酯anacetrapib时，合作开发了钌乙乙烯的多公斤级亚胺简便国法。使得通过39和40必要小化学键41，提纯在96%。并推测，γ -夫内酰对顺型式有促进效用，这是因为γ -夫内酰中降解形并成可溶羧酸酰，可以进一步提较高钌乙乙烯剂的顺型式活性/合理性。

钌乙乙烯多公斤级亚胺简便国法小化学键anacetrapib

2018年，百时美施贵宝引述了铂乙乙烯的化学键内C-H亚胺简便顺型式，来构建一个7元环状。在研究短的亚胺分段步骤现在，人们显然，后期扩展衍生物环状乙基片段可以加剧格另有较高的顺型式电导率，并扫除对再次衍生物分辨的无需。这就明确了简氟化42的化学键内乙烯烃的小化学键一段距离，小化学键简氟化43的极佳顺型式有条件是 Pd(OAc)2为乙乙烯剂，PCy3·HBF4为底可作，KHCO3是氯，顺型式甲酰是DMA与甲酰的等比混常为可作。43的提纯85%，提纯99.6%。

铂-乙乙烯的化学键内C-H亚胺简便构建BMS­791325的现在心7元环状

2019年，百时美施贵宝又引述了一个大现有的C-H亚胺简便步骤，常用小化学键BMS-911543。该国法则使酚类和苯甲酸片段44和46短时间内结合，延展了再次API的上都分段，衍生可作47提纯66%。提纯与现在铅乙乙烯格另有为，但是面对了铅乙乙烯不用来作大现有生产线的难题。

铂乙苯甲酸类片段的C-H功能简便小化学键活性类固酯并成分(API)

在现在的几年现在，一些克级的C-H诱导国法小化学键药品衍生可作的国法则也有引述。

2018年，百时美施贵宝引述BMS-919373小化学键分段的关键性性是在简氟化48的C5位置连接起来一个酰基，必要连接起来的引述并不多，经铂乙乙烯C-H诱导后，在 48必要连接起来酰基得衍生可作49，提纯为78%。

铂乙乙烯的C-H诱导小化学键BMS-91937衍生可作的49 2019年，Genentech也引述了一种Pd乙乙烯C-H亚胺简便国法则小化学键PI3K肽GDC-0908的衍生可作51，提纯76%。

Pd乙乙烯C-H亚胺简便国法则小化学键PI3K肽GDC-0908的衍生可作

除亚胺简便顺型式另有，碳氢替换诱导转并成也已获取并成功地常用大现有API小化学键。

2019年，制药公司引述了一种亚胺的公斤级小化学键NS5B肽GSK8175的国法则。这条2019年的分段包含了一种区域考虑性铱-乙乙烯碳氢硼简便顺型式。乙乙烯C-B键形并成小化学键了亚胺硝酸氨酸基底53，提纯91%。

铱乙乙烯的C-H硼简便顺型式常用亚胺的公斤级的API小化学键 上都而言，碳氢诱导可作理简便学，尤其是碳氢亚胺简便顺型式，已在API小化学键的公斤级小化学键上取得较好的系统对设计，延展了小化学键分段，简简便了顺型式有条件，非原材料在的运常用使顺型式并费用格另有很低。

催简便氨酸顺型式催简便一个大亲铁氨酸之前视作一种稳固的C-C键构建国法则并替代对氧气适合于的顺型式，如Suzuki和Negishi氨酸。此另有，与宗教性的有机金属在氨酸相对来说，这些国法则一般来说对具适合于官能团(例如，具酸性原子的官能团)的基底具格另有好的功能性。通过运常用过渡金属在乙乙烯剂和适宜的金属在催简便剂，各种各样比有机金属在格另有平稳、格另有易于执行的亲铁化学键可以考虑性地氨酸在两人。 但是，在纺丝线现在仍旧遭遇一些面对，首先是这些作用力顺型式运常用大用量金属在催简便剂(如Mn、Zn和Mg)，遭遇废可作处置难题。其次是基底现制度简便非均相的难题。当然也是有一些获取并成功的案例。 2021年，百时美施贵宝日本公司引述了一种铌乙乙烯一个大氨酸顺型式的可视2 -酰乙基(54)和3 -酰丙酸乙酰(55)常用类固酯候选衍生可作的小化学键。最末的一个大作用力在此之后运常用Suzuki-based和Heck­based 都不获取并成功，Negishi国法则也受到有机镁的允许。仍要，人们推测，与酰三乙基苯胺(TESCl)添加剂，可做到较高转并成率。为了保证钴催简便剂的理论上悬浮，还透过了叶轮解析几何形状和混常为参数的受到影响研究。该技艺再次获取了5.7 kg的衍生可作56,提纯为96.9%。

铌乙乙烯一个大氨酸顺型式小化学键候选类固酯衍生可作的可视

2020年，New Path Molecular Ltd和剑桥所学校的Ley人小组叙述了在年终恒定的镁床柱现在，芳香卤简便可作和锌催简便活性酰相互间的克级铌乙乙烯氨酸。镁粉是常用一个大氨酸的迥然不同催简便剂，一般来说遭遇运用率很低，游离现在金属在残留的难题，将作用力顺型式器转换为年终恒定的填充金属在镁塔控制系统对后，整个操纵简简便，顺型式间隔时间由原来的12不间断延展到10分钟，游离59的提纯93%。镁柱子可以可逆状运常用，其较高效率没有人明显的提高。

克级铌乙乙烯芳香族卤简便可作与锌催简便活性酰在镁床柱年终流现在的氨酸

气相催简便国法则可以易于地更改催简便铁位，也可以用来可能会运常用金属在催简便剂。2019年，一些公司和威斯康辛所学校的Weix人小组的Wisconsin– Madison引述了一种小型铌乙乙烯的亚胺四氟和烷基四氟在剥离铁解池（divided cell）内的氨酸顺型式。以4 -四氟酰甲酰60和四氟- 3 -酰基乙基61为氨酸剂，研究了底可作、甲酰、乙乙烯剂、铁解质和铁流密度，该国法则对运常用现在引述的国法则难以催简便的简氟化理论上，在没有人金属在催简便剂的可能但会下，运常用苯酚，获取了较高提纯的氨酸游离，并且没有人金属在废弃可作造成。

亚胺四氟和烷基四氟的小现有铌乙乙烯气相亲铁氨酸

催简便性作用力是本文现在就其的大于现有的顺型式类型，运用硫化可作有机催简便剂透过催简便性作用力转并成之前取得了重大重大突破，但这些国法则尚未有大现有系统对设计的引述。

恒定可作理简便学

恒定可作理简便学是一种创在此之前在此之前科技，在生可作科技轻工业现在系统对设计日益最常，并最常适常用生可作科技行业现在大小现有的小化学键。与的设备国法则（batch methods）相对来说，小型顺型式器的运常用、由于较高半径而弱化的密度控制以及考虑到格另有较高负荷的能力，都有助进一步提较高恒定可作理简便学的必需性。此另有，在恒定现在透过顺型式可以进一步提较高混常为较高效率，格另有好地控制混常为点的可作理简便学计用量，格另有较高的半径与重用量比(现在讨论过这是光锌催简便转并成的一个重要特征)，以及轻松地运常用气相羰基透过顺型式的能力。可以易于的控制顺型式的现有。在纺丝线现在，通讯设备的积中水难题是遭遇的最大面对。

恒定可作理简便学已视作一种大现有的生可作科技加工国法则，以下是一些获取并成功的案例。2017年，礼来日本公司引述了一种选用8个年终单元操纵的恒定技艺来小化学键prexasertib。与现在的分段相对来说，在此之前合作开发的年终cGMP分段进一步提较高了小心羰基的必需性，进一步提较高了在受热和负荷下的效用，取得格另有好的提纯弧线。当第一步在PFR现在透过时，中水合镁可以必需地运常用，因为与断续顺型式相对来说，只无需少用量中毒的羰基，可短时间内去除水蒸气副游离(即二锌碳和异夫乙烯)，从而进一步提较高产用量。

常用8个年终操纵单元小化学键多公斤级的prexasertib

2019年，礼来引述了一项大现有生产线技艺的合作开发，在合作开发API小化学键分段时吡唑66与环状丙基硝酸67在O2抑制的锌Chan-Lam氨酸效用下小化学键衍生可作68，提纯69%，HPLC提纯99.6%。

制造现有O2抑制的Chan–Lam作用力

恒定可作理简便学也已视作一种必需、较高效的受热较高氨气顺型式执行在此之前科技。2016年，MSD引述在衍生物酚胺69现在加公斤级的有机锗，常用verubecestat的衍生可作小化学键现在但会大用量氨气，并因注意到异常生并成很多副游离，选用恒定可作理简便学在此之前科技较好解决难题了该难题，衍生可作71的提纯由现在的73% 改善到87%-91%。

在衍生物酚胺现在投身公斤级有机锗小化学键verubecestat的衍生可作

2017年，普利引述了通过恒定可作理简便学在此之前科技解决难题，有机锗效用下小化学键酰并恶唑类固酯简氟化74氨气难题。

小化学键酰并恶唑类固酯

2019年，有引述称作Matteson同源步骤也运常用正夫基锗小化学键了vaborbactam，为了做到现有简便生产线，无需将75的的设备生产线转并成转视作年终技艺透过现有简便生产线。为解决难题顺型式器积中水难题，在恒定顺型式器流后装设了一批ZnCl2猝灭剂。

年终技艺透过现有简便Vaborbactam的小化学键

在此之前泽西州礼来日本公司和SynTheAll生可作科技日本公司最近引述了酰并二氧常为乙烯烃合可作78的小化学键临床前合作开发的药品衍生可作。由于的产品的合理性难题，这些有条件拒绝很低的顺型式密度和顺型式后尽快加压。选用年终恒定的顺型式在此之前科技，可以进一步提较高78的提纯，做到短时间内顺型式加热和加压顺型式有条件。

选用年终流SNAr顺型式透过了大现有的酰并二氧常为乙烯烃合可作活性类固酯衍生可作的小化学键

恒定可作理简便学很低的半径与重用量比，可上升的光投射能力，进一步提较高该类顺型式较高效率。Amgen和Asymchem引述了通过[2+2]影子状顺型式年终生产线环状夫乙烯游离81的步骤。

通过[2+2]影子状顺型式年终生产线环状夫乙烯游离

2018年，默沙东引述了doravirine衍生可作的小化学键现在，通现在除顺型式现在残留的中水，装有填充，并在系统对现在装有加压系统对冲洗控制系统对，来解决难题加压系统对积中水和干净难题，做到格另有大现有生产线。

乙基酰和苯甲酸相互间的年终恒定缩合酯顺型式小化学键doravirine衍生可作

近来，MSD引述了gefapixant citrate(MK-7264)的混常为流程-批次生产线技艺的合作开发。当在百公斤级顺型式现在，衍生可作88，提纯91%，且与即使如此相对来说羰基甲酸乙酰减很低35%，哌啶镁减很低38%，酰酚萘减很低63%，废一锌碳的生并成减很低70%。

通过恒定可作理简便学技艺生产线柠檬酸gefapixant citrate

在生可作科技轻工业现在，恒定可作理简便学已被验证是一种很难常用各种大现有顺型式的在此之前科技。顺型式控制系统对的不断改进型以及积中水难题的解决难题将使得这一在此之前科技系统对设计格另有广。

小结

总之，在生可作科技轻工业的小化学键分段现在之前引述了光锌催简便乙乙烯、气相、碳氢诱导、催简便作用力和恒定可作理简便学的系统对设计，但这些技艺的在未来但会仍有待很大的改善空间。随着对机理理解的改进型，顺型式器工程简便的加强，紫色甲酰和羰基的运常用的上升，原材料在乙乙烯剂的运常用的减很低，以及参数的发展，这些在此之前国法则和在此之前科技再次可以在生产线现有现在格另有为多的系统对设计。

参考文献：

Lovato K, Fier P S, Maloney K M. The application of modern reactions in large-scale synthesis[J]. Nature Reviews Chemistry, 2021, 5(8): 546-563.

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